男性不育症
对1958-2018年Pubmed内所有出版物进行系统的文献检索和证据评估后发现，在总共23,526条记录里，排除与遗传因素不相关文献，入选paper共1,337篇，其中男性不育和/或泌尿生殖系统发育不良相关疾病涵盖约521个基因[1]。据文献报道，遗传因素造成男性不育症的约占15%，克氏综合征（先天性睾丸发育不全）最常见，男性Y染色体异常或常染色体基因突变引起的无精症、少精症、弱精症、畸形精子症等生精障碍疾病也都是引起男性不育的常见遗传病因[2]，无精症里尤以非阻塞性无精子症（NOA）值得注意，研究证实，一些基因和拷贝数变异与NOA有关[3]；另外男性内分泌激素异常的Kallmann综合征[4]、性发育异常疾病（Disorders of Sex Development，DSD ）[5]也都会引起男性不育。
男性不育症遗传病因汇总示意图[1]
女性不孕症
女性不孕症中约有30%为特发性不孕（病因未明），其中约50%女性由于生殖系统缺陷或发育异常导致不孕，在女性生殖系统中遗传因素多见于卵巢异常，如：卵泡发育过程中细胞因子异常或促性腺成熟激素调控通路涉及的基因异常等原因导致的卵巢早衰、卵巢发育不全、卵母细胞成熟缺陷等问题均会引起女性不孕[6]。
原发性卵巢功能不全相关基因染色体位置示意图[6]
其次约7–10％的女性不孕是子宫或阴道异常所致，其中，缪勒管发育异常最为严重，也称为Mayer-RokitanskyKüster-Hauser(MRKH)综合征，患者先天性缺乏子宫和阴道（I型，OMIM＃277000），或伴有肾发育不全，骨骼异常，心脏异常或耳聋（II型，OMIM＃601076），1/4500–1/5000的女性受MRKH综合征的影响，约占原发性闭经总数的10％，因此当育龄女性出现月经不规则或不明原因的闭经应予以重视[7]。
反复流产
连续发生≥2次的自然流产定义为复发性流产，经典的理论将连续发生≥3次的自然流产定义为习惯性流产。反复流产的病因归结主要有以下因素：胚胎父母染色体异常（2–5％）、子宫异常（10–15％）、感染（0.5–5％）、内分泌因素（17–20％）、自身免疫性疾病（20％），以及50％病因未明（在病因未明的流产因素通常也有和遗传因素有高度相关性的致病因素）[8]。
反复流产病因学归类示意图[8]
男性Y染色体微缺失、女性X染色体选择性失活，生成的配体会出现染色体不分离这种遗传变异的可能性，增加减数分裂错误的风险，形成非整倍体配子，进而形成非整倍体胚胎导致流产，故胚胎自身染色体异常是直接表现，流产比例高达30-78%，而根源就是父母染色体存在异常[8]。
女性自身基因变异也占较高流产比例。凡导致凝血活性增强或抗凝作用减弱的因素都可导致血栓形成，造成流产，血栓的发生有遗传因素也有免疫因素，故反复流产存在“遗传-免疫-凝血-炎症”一体化学说[8]，在此任一通路上的基因出现异常，均可导致流产发生。
以上就是引起不孕不育常见的三种临床表型，有上述情况的夫妻，遗传病因应引起警惕，通过必要的生殖生育咨询或遗传咨询，结合分子检测技术和遗传数据解读，进行诊疗，以期早发现、早治疗、早预防。
参考文献：